Hyperbranched lipoid-d lipid nanoparticles for bidirectional regulation of collagen accumulation in liver fibrosis
摘要
肝纖維化每年導(dǎo)致全球100多萬人死亡。肝星狀細(xì)胞（HSCs）被認(rèn)為是肝纖維化的主要執(zhí)行者。不幸的是，目前還沒有藥物被批準(zhǔn)用于臨床治療肝纖維化，很大程度上是因為被測試的藥物無法進(jìn)入造血干細(xì)胞，并有效地去除參與纖維形成的膠原積累。本研究設(shè)計了一種高效的hsc靶向脂質(zhì)傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)攜帶雙sirna，既抑制膠原合成又促進(jìn)膠原降解，目的是通過雙向調(diào)節(jié)膠原積累來增強(qiáng)抗肝纖維化能力。用兩親性陽離子超支化脂質(zhì)（C15-PA）絡(luò)合siRNA，用輔助脂質(zhì)（膽固醇-聚乙二醇-維生素A，膽固醇- peg - va）靶向hsc構(gòu)建了該傳遞體系。合成的維生素a修飾和超支化的脂質(zhì)納米顆粒（VLNPs）表現(xiàn)出優(yōu)異的基因結(jié)合能力和轉(zhuǎn)染效率，并增強(qiáng)了sirna向造血干細(xì)胞的傳遞。用雙sirna負(fù)載的VLNPs處理的纖維化小鼠在該模型中顯示膠原積累的顯著減少；雙向調(diào)節(jié)的增強(qiáng)作用使治療小鼠的膠原積累水平降低到與正常小鼠幾乎相同的水平。反復(fù)靜脈注射雙sirna負(fù)載的VLNPs的小鼠沒有明顯的毒性或組織炎癥跡象。總之，我們的研究結(jié)果表明，利用精確靶向和有效雙向調(diào)節(jié)策略設(shè)計的生物相容性VLNPs有望治療肝纖維化。
關(guān)鍵詞：雙向調(diào)節(jié)；膠原蛋白積累;肝星狀細(xì)胞；脂基脂質(zhì)納米顆粒；肝纖維化;核。
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