Optimizing Lipid Nanoparticles for Delivery in Primates
摘要
脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）被臨床證明可以成功地為預(yù)防性疫苗應(yīng)用提供小干擾RNA （siRNA）療法和更大的mRNA有效載荷。非人靈長類動物通常被認為是最能預(yù)測人類反應(yīng)的動物。然而，出于倫理和經(jīng)濟原因，LNP成分歷來在嚙齒動物中得到優(yōu)化。將嚙齒類動物的LNP效價數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為靜脈（IV）給藥產(chǎn)品的NHPs尤其困難。這對臨床前藥物開發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。我們嘗試對歷來在嚙齒類動物中被優(yōu)化的LNP參數(shù)進行研究，發(fā)現(xiàn)看似無害的改變會導(dǎo)致物種之間的巨大效力差異。例如，NHPs的理想粒徑（50-60納米）被發(fā)現(xiàn)小于嚙齒動物的粒徑（70-80納米）。表面化學(xué)要求也不同，在NHPs中，聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)脂質(zhì)所需的量幾乎是其最大效力的兩倍。通過優(yōu)化這兩個參數(shù)，獲得了NHP中靜脈注射信使RNA (mRNA)-LNP蛋白表達增加約8倍的結(jié)果。優(yōu)化后的配方在反復(fù)施用時耐受性良好，沒有效力損失。這一進步使得設(shè)計最佳的LNP產(chǎn)品用于臨床開發(fā)。
關(guān)鍵詞：聚乙二醇屏蔽；脂質(zhì)納米粒子;納米技術(shù);核酸;顆粒大小;翻譯能力;療法。
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